La ozonoterapia sistémica consiste en la administración de la mezcla de gases (ozono y oxígeno) fundamentalmente mediante dos vías: la autohemoterapia y la insuflación rectal. La autohemoterapia puede ser «mayor» o «menor». La autohemoterapia mayor consiste en la extracción de una cantidad determinada de sangre, que sin salir de un circuito cerrado es puesta en contacto con el gas, con el que reaccionará hasta la dilución del mismo; tras unos minutos la sangre se reinfunde. En la «autohemoterapia menor» la mezcla tiene lugar en una jeringa, y la sangre ozonizada se inyecta por vía intramuscular.
Mediante la insuflación rectal, la mezcla de gases es amplia y rápidamente absorbida a través de la mucosa intestinal.
La ozonoterapia sistémica provee al paciente de múltiples beneficios como la de estimular el sistema inmunológico, aumentar la capacidad de transporte de oxígeno de la sangre, estimular la producción de antioxidantes y poseer actividad germicida contra varios patógenos (virus y bacterias).